國家Ⅰ類創新藥誕生記

——華北制藥重組人源抗狂犬病毒單抗注射液研發紀實

“華北制藥重組人源抗狂犬病毒單抗注射液完成III期臨床試驗并取得III期臨床試驗報告，試驗結論為：該藥達到了設定目標，是安全、有效的?！边@個消息讓華北制藥中央研究院的員工們倍感振奮，這個結論意味著，華北制藥科研團隊歷時16年、投入1.5億元的艱辛努力已經結出碩果。

探索大規模制備抗體的新路徑

“狂犬病是目前世界上病死率最高的傳染病，一旦出現臨床癥狀，病死率幾乎100%。不過被狗或者其他可能攜帶狂犬病毒的動物咬傷、抓傷之后，立刻給予徹底的傷口部位清洗，再盡早于傷口周邊浸潤注射抗狂犬病毒抗體，同時規范接種人用狂犬病疫苗，能夠盡早產生對狂犬病毒的免疫力，防止狂犬病發生。”華北制藥中央研究院院長、抗體藥物研制國家重點實驗室主任高健說。

高健介紹，全球有100多個國家和地區有狂犬病流行，年死亡例數約59000例，是致死人數最多的動物源性傳染病，亞洲的狂犬病病例數居全球首位，我國狂犬病死亡人數連續多年居法定傳染病死亡人數第3位。

“現在臨床所用的抗體主要有兩種，一種是馬血清制品，另一種是人血漿制品。”華北制藥中央研究院首席研究員、重組人源抗狂犬病毒單抗注射液研發項目負責人魏敬雙說，“馬血清制品價格便宜，但有可能引起過敏反應、副作用大，現在已經很少應用了。而人的血漿制品，是通過給獻漿員反復接種狂犬病毒疫苗，然后抽取他們的血漿，把很多人所獻的血漿集中到一起，形成一定的量，然后提取其中的免疫球蛋白加工出來的?！?/span>

這樣生產出來的抗狂犬病抗體，因為來源受限，不但價格昂貴，不同批次的藥品原材料來源不一致，還難以避免可能存在的病毒污染風險。

“我們的做法是，把來源于人體的抗狂犬病毒抗體基因序列，導入到一個動物細胞中，培養這個細胞使其大量繁殖（單克隆細胞），將這樣的工程細胞作為種子，大規模培養后分離提取這些細胞產生的抗體制成藥品。抗體來源于一個單細胞，所以質量非常穩定，避免了病毒污染的風險，而且整個過程是工廠化進行，可以實現大規模制備。”魏敬雙說。

從零開始摸索創新

2004年初，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項，由魏敬雙挑頭，帶領10名隊員，一切從零開始，他們全身心地投入到細胞培養、分離純化、生物檢測三個領域的創新和挑戰中……

沒有現成的經驗可以借鑒，一切都靠自己摸索和創新?！皠撔滤幯兄疲瑖庥小畠蓚€15’的說法，意思是需要15年時間，投入15億美元，并且還要冒著失敗的風險?！备呓≌f。

“課題立項初期，課題組擁有的僅僅是抗體的基因序列，重組人源抗狂犬病毒單抗又是一個全新的東西，必須搞清楚它在何種狀態下能穩定存在并保持療效，如果能把制劑處方做出來，就算解決了一個大的瓶頸問題。”魏敬雙說。

魏敬雙翻閱了大量有關抗體藥品在制劑中保持穩定的文獻資料，花費了近半年的時間，設計出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再從純度、活性等穩定性指標對這15種處方進行篩選，各種試驗的數據都被組員們認真地記錄下來，甚至是一個微乎其微的數據出入，大家都會聚到一起，分析討論，看看是哪個環節發生了偏差，做出分析報告，并保留成原始資料。整整3個月后，才最終選定了一個穩定性較高的處方，確定了課題的成藥基礎。在隨后的長期穩定性考察試驗中，該制劑處方穩定性能保持3年，也就是人們常說的藥品有效期能達到3年。

為了盡早拿到用于后續各項試驗的狂犬抗體樣品，在早期的抗體制備工藝中，接種環節需要接觸狂犬病毒，課題組所有成員都打了狂犬疫苗，以防意外?！爱數谝还弈軡M足下一步實驗的抗體出來后，大家無比興奮，更加堅定了繼續走下去的信心。”魏敬雙回憶道。

16年研發終獲成功

2006年，委托相關單位開展臨床前的動物試驗；2007年申報臨床試驗；2008年藥審中心組織召開審評會，各種詳實可循的試驗數據得到專家組的認可。當年11月，課題組接到了補充資料的通知，2009年的春節，課題組的成員是在查文獻、撰寫補充申報材料中度過的；2009年6月，課題組順利拿到臨床試驗批件，這是華北制藥有史以來真正意義上的一類新藥臨床批件。

“臨床試驗采用的雙盲、隨機、對照試驗方法，無論是接受試驗的人和醫護人員，都不知道哪一份是新藥、哪一份是對照藥，從而最大程度地排除心理因素等各種偏差，以獲得最準確的試驗數據?！必撠熍R床試驗的李玉鳳說，“在設計試驗方案時，不但要考慮療效風險和倫理問題，還要有縝密的科學邏輯，符合統計學要求。”

I期臨床試驗的結果顯示：志愿者單獨給予試驗藥品或者與狂犬病疫苗聯用耐受性良好，試驗藥品顯示出了良好的安全性。

II期臨床試驗結論：重組人源抗狂犬病毒單抗注射液與疫苗聯用起效更快，中和作用更高，整體保護效力優于狂犬病人免疫球蛋白與疫苗聯用；受試者總體耐受性好，無因不良反應而退出試驗的受試者。

III期臨床試驗結論為：該藥達到了設定目標，是安全、有效的。

“這個品種是全人源設計，安全性好，具有抗體質量均一、穩定性好、工藝簡便、可連續規模化生產等優點。從根源上解決了血源免疫球蛋白產品可能存在的病毒污染風險、來源受限、供應量嚴重不足及價格昂貴等問題?！备呓≌f。

“也許有的人一輩子做研發，到退休也看不到成果，而我卻很幸運和自豪，每一次收獲都印證了我們離成功的目標越來越近，就覺得自己的付出沒有白費，這十幾年的研發路，有各級領導的支持和鼓勵，有我的隊友陪伴和幫助，我很快樂！”魏敬雙說。

（華藥集團   鄭建衛）