鍥而不舍攀高峰

——華藥集團(tuán)“迅可”精神之創(chuàng)新突破

“全人源特異性單克隆中和抗體”，“廣譜中和活性，精準(zhǔn)靶向中和狂犬病毒”……奧木替韋研發(fā)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)十七年精心打磨鑄造了該產(chǎn)品的獨(dú)有品質(zhì)，給產(chǎn)品以生命，給患者以信心。

“奧木替韋研發(fā)團(tuán)隊(duì)走通了生物技術(shù)創(chuàng)新藥從早期成藥性評(píng)價(jià)到申報(bào)商業(yè)化生產(chǎn)的各個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)，為華藥集團(tuán)積累了研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊(cè)等技術(shù)基礎(chǔ)和人才資本。”華藥股份公司副總經(jīng)理、新藥公司總經(jīng)理高健說(shuō)道，產(chǎn)品的成功上市補(bǔ)充了國(guó)內(nèi)人用狂犬病疫苗主動(dòng)免疫過(guò)程中的抗體空白，為狂犬病防控事業(yè)做出了貢獻(xiàn)。

敢于走別人沒(méi)走過(guò)的路

新藥研發(fā)本來(lái)就是一條荊棘之路，對(duì)于十七年前進(jìn)行生物抗體藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)更是難于登天。“最初拿到的少量用于評(píng)價(jià)藥效的樣品是在實(shí)驗(yàn)室里用病毒表達(dá)系統(tǒng)制備出來(lái)的，產(chǎn)量較低，而且這種方法不適于放大生產(chǎn)，所以其實(shí)我們擁有的僅僅是一段基因序列信息。”新藥公司生物技術(shù)藥物研究所負(fù)責(zé)人魏敬雙說(shuō)道，“這是一條沒(méi)有現(xiàn)成經(jīng)驗(yàn)可參考的路，甚至從哪里開(kāi)始都無(wú)從下手。”是在原有科研領(lǐng)域游刃有余的前行，還是接受艱難的挑戰(zhàn)，魏敬雙和團(tuán)隊(duì)選擇了后者。

從零開(kāi)始，魏敬雙把心沉下來(lái)，投入到了學(xué)習(xí)和思考中，她查閱了大量關(guān)于抗體藥物研究的論文和專利文獻(xiàn)，從潛心體會(huì)到融會(huì)貫通，想法和思路被記錄下來(lái)，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)不斷設(shè)計(jì)和修正工藝路徑，參數(shù)一次次被實(shí)驗(yàn)修正，她們唯一信賴的只有實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。

“試驗(yàn)越多，需要解決的難題越多。”新藥公司質(zhì)量檢驗(yàn)部經(jīng)理趙偉是2004年進(jìn)入課題組的首批成員。作為團(tuán)隊(duì)80后力量，他先是在分離純化組，后由于工作需要調(diào)入了細(xì)胞培養(yǎng)組。初期沒(méi)有現(xiàn)成的制備工藝，他邊摸索邊改進(jìn)；設(shè)備自動(dòng)化程度不高，他就守在設(shè)備前連續(xù)監(jiān)控操作，讓他感到欣慰的是：“試驗(yàn)不斷顯露曙光，我們的信心越來(lái)越足。”

專業(yè)英語(yǔ)能力是從事新藥研發(fā)的一項(xiàng)重要技能，另兩位80后在進(jìn)入課題組之初就接受過(guò)這方面的嚴(yán)格考察——現(xiàn)在課題組負(fù)責(zé)人王輝和細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)負(fù)責(zé)人江一帆。他們?cè)谫|(zhì)量研究和工程細(xì)胞培養(yǎng)方面發(fā)揮了巨大作用，王輝談道：“在質(zhì)量研究中，從來(lái)沒(méi)有想過(guò)放棄，每一次失敗都預(yù)示著真正符合規(guī)律的目標(biāo)數(shù)據(jù)在向我們靠近。”

課題組人員就是憑借著這種知難而進(jìn)的創(chuàng)新求變精神，讓抗體蛋白漸漸顯露出了它的真容，她們開(kāi)發(fā)出了生物反應(yīng)器規(guī)模無(wú)血清培養(yǎng)工藝，制備出了高純度單抗制品，狂犬抗體的原液制備工藝路線基本走通。

在無(wú)數(shù)肯定否定間探尋真諦

新藥研發(fā)不僅要不斷否定自我，還要不斷超越自我，才有可能找到突破口和取得新進(jìn)展。“研發(fā)起步最初一年，重點(diǎn)在制備工藝上，隨著工藝開(kāi)發(fā)的進(jìn)展，質(zhì)量研究和分析檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)成為課題推進(jìn)的限速點(diǎn)。”魏敬雙說(shuō)道，研究工藝是她們的專長(zhǎng)，分析檢測(cè)成為了課題中的“新課題”。

這讓魏敬雙回憶起2003年課題未立項(xiàng)前，她對(duì)抗體中和狂犬病毒效果、對(duì)國(guó)內(nèi)各種狂犬病毒株敏感度的種種疑惑……當(dāng)時(shí)她懷揣著如饑似渴的求知欲，跑遍省市圖書館，尋找有關(guān)狂犬病毒株和疫苗的研究論著，她按圖索驥地在論文備注的聯(lián)系方式里找專家、權(quán)威機(jī)構(gòu)，一一破解了這些難題，現(xiàn)在面對(duì)又一“新課題”，她告訴自己和團(tuán)隊(duì)：“學(xué)習(xí)是探索求知的真正源泉。”

趙偉被派到武漢生物制品所學(xué)習(xí)抗病毒活性檢測(cè)，“只要與抗體項(xiàng)目有關(guān)的工作，不論哪里有需要，我們都主動(dòng)參與，只有虛心學(xué)習(xí)、團(tuán)結(jié)協(xié)作，問(wèn)題才能以最快的方式解決。”魏敬雙總是把這種主動(dòng)學(xué)習(xí)的氛圍傳遞給課題組成員，她們也是這么做的。為了加快項(xiàng)目的推進(jìn)速度，她們開(kāi)始擴(kuò)大自己的職責(zé)范圍，承擔(dān)起質(zhì)量研究和分析檢測(cè)方法學(xué)研究的任務(wù)，因?yàn)樗齻兏煜た贵w蛋白的性質(zhì)。

魏敬雙也堅(jiān)信沒(méi)有主動(dòng)鉆研解決不了的問(wèn)題，她們深入查閱文獻(xiàn)資料進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，一項(xiàng)項(xiàng)分析檢測(cè)方法陸續(xù)建立起來(lái)，先后開(kāi)發(fā)出了N端去封閉后氨基酸序列測(cè)定、肽圖譜測(cè)定法、外源性DNA殘留量測(cè)定法等一系列質(zhì)量研究方法，現(xiàn)在這些方法已經(jīng)是抗體藥物研究常用的質(zhì)量研究手段，她們的付出助推了這些檢測(cè)方法的日趨完善。

魏敬雙最初的研究領(lǐng)域是分離純化，課題組制劑工藝技術(shù)比較薄弱，單抗藥物在何種狀態(tài)下能穩(wěn)定存在并保持療效是課題的一個(gè)瓶頸，這時(shí)又是知難而進(jìn)的精神意志支撐著她們。課題組花費(fèi)了近半年多時(shí)間，設(shè)計(jì)出15種由各種緩沖液組成的制劑處方，再?gòu)募兌取⒒钚缘确€(wěn)定性指標(biāo)對(duì)這15種處方進(jìn)行篩選，整整三個(gè)月后，才最終選定了一個(gè)穩(wěn)定性較高的處方，確定了課題的制劑基礎(chǔ)。在隨后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中，該制劑處方穩(wěn)定性能保持三年以上，魏敬雙感慨道：“我們對(duì)抗體的信心就是在點(diǎn)點(diǎn)滴滴的鉆研、肯定與否定中建立起來(lái)的，牢不可破。”

讓嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度貫穿始終

新藥研發(fā)的路很漫長(zhǎng)，但每一步都需要用嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度來(lái)對(duì)待，嚴(yán)謹(jǐn)是對(duì)待科學(xué)最好的態(tài)度，奧木替韋單抗注射液的研發(fā)過(guò)程也是如此。“項(xiàng)目的臨床樣品制備及工藝驗(yàn)證批在符合GMP要求的金坦公司完成。”新藥公司生產(chǎn)部經(jīng)理牛昆負(fù)責(zé)這項(xiàng)工作，這份具有挑戰(zhàn)性的工作對(duì)于他來(lái)說(shuō)更是一種歷練和學(xué)習(xí)，“科研的管理方式是一種發(fā)散與彈性的思維方式，生產(chǎn)企業(yè)金坦公司有著一絲不茍的GMP理念。”金坦公司細(xì)胞產(chǎn)品中心有著深厚的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，牛昆在兩種文化中建立了暢通溝通機(jī)制，與金坦公司全力推進(jìn)整個(gè)項(xiàng)目的試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證及送檢樣品的制備工作。

臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)的門檻，她們認(rèn)真撰寫和審核申報(bào)材料，用最準(zhǔn)確的表達(dá)語(yǔ)句，審核時(shí)不放過(guò)任何一個(gè)標(biāo)點(diǎn)，幾十斤重的材料需要通稿審核兩次。臨床報(bào)批時(shí)，課題組遇到了一次國(guó)家藥審中心的發(fā)補(bǔ)，“發(fā)補(bǔ)要用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話，而且遞交材料的時(shí)限都很短。”魏敬雙說(shuō)道，這次發(fā)補(bǔ)需要多個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，為節(jié)省時(shí)間，她們采用多個(gè)實(shí)驗(yàn)并行的方式，白天在實(shí)驗(yàn)室忙碌，晚上整理數(shù)據(jù)和報(bào)告資料，順利于2009年7月拿到臨床批件。

臨床試驗(yàn)的任務(wù)繁雜，倫理審查、臨床培訓(xùn)、入組給藥、數(shù)據(jù)收集……這些工作落在臨床試驗(yàn)組的肩上。負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的李玉鳳說(shuō)：“試驗(yàn)的目的是為了驗(yàn)證它是否存在問(wèn)題，成功的前提應(yīng)該遵循客觀標(biāo)準(zhǔn)，還得靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)話。”在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)，要有縝密的科學(xué)邏輯，研發(fā)團(tuán)隊(duì)全力以赴，做了大量艱苦細(xì)致的工作，2013年完成I期臨床試驗(yàn)、2018年完成II期臨床試驗(yàn)、2020年完成III期臨床試驗(yàn)，均取得了預(yù)期效果。

注冊(cè)在各環(huán)節(jié)中起樞紐作用，“在申報(bào)生產(chǎn)、藥典委核名、現(xiàn)場(chǎng)核查、注冊(cè)檢驗(yàn)等工作中，我們提前學(xué)懂學(xué)通國(guó)家藥政法規(guī)及藥物研發(fā)各類指導(dǎo)原則，多次前往北京向?qū)＜覚?quán)威溝通問(wèn)題，做到注冊(cè)進(jìn)度和質(zhì)量統(tǒng)籌兼顧。”注冊(cè)負(fù)責(zé)人于蘭說(shuō)道，“這些年，新藥政法規(guī)技術(shù)指導(dǎo)原則頒布應(yīng)接不暇，這就造成部分注冊(cè)工作頻繁調(diào)整，我們都是以最快的速度理出新方案，不耽誤一天時(shí)間。”

新藥上市申報(bào)如期遞交，再次在2020年12月中旬收到發(fā)補(bǔ)通知。正值石家莊疫情爆發(fā)，新藥公司所在地被劃入封閉管控區(qū)，課題組原本安排好的很多實(shí)驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行，大量前期資料亟待回顧整理，藥品上市前GMP符合性檢查迫在眉睫，她們用永不言敗的創(chuàng)新精神做了回答：“迅速在康欣場(chǎng)地成立臨時(shí)辦公室，試生產(chǎn)驗(yàn)證批次在金坦進(jìn)行，課題組人員兩邊跑，加班加點(diǎn)全速推進(jìn)各項(xiàng)工作進(jìn)度，最終按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)如期提交了補(bǔ)充資料。”

1月25日，捷報(bào)傳來(lái)，奧木替韋單抗注射液被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。它的誕生歷經(jīng)了老中青三代研發(fā)人，十七年恒心不變，她們用知難而進(jìn)、永不言敗的創(chuàng)新精神詮釋了企業(yè)科研人的錚錚鐵骨。十七年的積淀，她們用創(chuàng)新精神和智慧把抗體研發(fā)這片土壤顯露生機(jī)，MG011、MG021、長(zhǎng)效EPO、重組人諾如病毒疫苗等十多個(gè)生物藥正從這片創(chuàng)新沃土上茁壯成長(zhǎng)起來(lái)，即將蔚然成林。

（華藥集團(tuán)新聞中心    任富亮/文）